健康長寿のカギを握る「オートファジー」とは

人間の体には約37兆個もの細胞があり、そのすべての細胞の一つひとつに「オートファジー」と呼ばれる仕組みが備わっています。ギリシャ語で「オート」は「自分」、「ファジー」は「食べる」を意味し、日本語では「自食作用」と訳されます。「細胞の中のものを回収して分解し、リサイクルするシステム」といえます。

オートファジーは「隔離膜」という平たい膜ができることから始まります。この膜がゲームのPAC-MAN（パックマン）のように細胞内のさまざまな物質を包み込み、「オートファゴソーム」と呼ばれる袋状の球体になります。

オートファゴソームは消化酵素を含む「リソソーム」という膜と融合して混じり合い、「オートリソソーム」へと変化します。リソソームには回収したものそれぞれを分解する酵素があり、タンパク質であればアミノ酸に分解されます。アミノ酸はオートリソソームの膜にある小さな穴から外に出て再利用され、エネルギーや新しいタンパク質を作り出します。

■オートファジーの過程

参考文献　『LIFE SCIENCE（ライフサイエンス）　長生きせざるをえない時代の生命科学講義』吉森保・著（日経BP）

オートファジーの重要な働きの一つに、「細胞の新陳代謝」があります。例えば私たちの皮膚の細胞は時間の経過とともに垢となってはがれ落ち、新しい細胞と入れ替わることは、細胞の新陳代謝の例として知られています。

オートファジーの特徴は、細胞だけでなく「細胞の中身」を入れ替えるために毎日少しずつ細胞内でリサイクルを行い、常に新しい状態を保っている点にあります。

具体的には、私たちは1日約70gのタンパク質を食事から摂取し、それ以外に1日約240gのタンパク質を自らの細胞で作り出しています。この240gはもともと細胞の中にあったタンパク質をオートファジーなどで分解して作られます。

こうした細胞の中身の入れ替えが行われないと健康を維持できないことがオートファジーの研究で分かってきました。オートファジーを止めたマウスの実験結果では^※1生活習慣病や心不全、アルツハイマー型認知症などさまざまな病気が起こっています。

※1：参考文献　『オートファジー　分子メカニズムの理解から病態の解明まで』大隅良典・監修　吉森保・編／水島昇・編／中戸川 仁・編（南山堂）

細胞の中身の入れ替えだけでも人間の健康にとってとても重要ですが、それに加えて「細胞内の有害な物質を除去する」働きがあることを大阪大学大学院の研究チームが世界で初めて発見しました^※2。オートファジーは細胞の中のものをランダムに壊す仕組みだと考えられてきましたが、体に有害なものを見分け、狙い撃ちして取り込む働きがあるのです。

代表的な有害物質の一つが、さまざまな病気を引き起こす病原細菌です。私たちの体には免疫機能があり、免疫細胞が血液中の細菌を死滅したり、抗体を発射して攻撃したりして体を守っていますが、このような免疫のシステムを潜り抜けて細胞内に入り込んだ細菌を退治することはできません。

そこでオートファジーが細胞内の有害な病原細菌だけを狙い撃ちするという二段構えになっているのです。

オートファジーが狙い撃ちするのは病原細菌だけでなく、次のものも除去します。

穴が開いたミトコンドリアなど

細胞内でエネルギーを作り出す発電所のような働きを担うミトコンドリアは、加齢によって壊れやすくなります。ミトコンドリアが壊れると穴が開き、活性酸素が漏れ出します。活性酸素は細胞を壊したり、がんを引き起こしたりする非常に有害な物質です。オートファジーは穴が開いたミトコンドリアを除去し、活性酸素が漏れるのを防ぎます。

関連記事：細胞から元気に！“エネルギー工場”ミトコンドリアを活性化して「免疫老化」を防ごう

タンパク質の塊

アルツハイマー型認知症やパーキンソン病などの神経変性疾患は、脳細胞の中にできたタンパク質の塊によって細胞が消滅することで起こります。そのタンパク質の塊をオートファジーが狙い撃ちして取り除きます。

※2：Ichiro N.et al., Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus. Science. 2004 Nov 5; 306(5698): 1037-1040（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15528445/）を2024年7月10日に参照

さまざまな病気を防ぎ、健康を維持するうえで重要な働きを担うオートファジーですが、その働きは加齢とともに低下すると考えられています。

まだ研究中ではありますが、60代以降からがんやパーキンソン病といったオートファジーと関連する病気の発症率が高くなることも、加齢によるオートファジーの働きの低下が関係しているといわれています。

2009年に大阪大学大学院の研究で、オートファジーの働きを低下させる原因となるタンパク質「ルビコン」が発見されました。高脂肪食の摂り過ぎで脂肪肝になった肝臓ではルビコンが増えていることが分かり、ルビコンをなくしたらどうなるのかマウスを使って実験を行いました。すると、ルビコンをなくしたマウスは高脂肪食を与えてもオートファジーが低下せず、脂肪肝にならないことが確認できたのです^※3。

また、老化とともに全身のほとんどの臓器でルビコンが増えることも分かっています。実際に、ルビコンをなくした線虫で実験したところ、寿命が1.2倍伸び、2倍ほど活動的になりました^※4。

※3：Satoshi T. et al. Rubicon inhibits autophagy and accelerates hepatocyte apoptosis and lipid accumulation in nonalcoholic fatty liver disease in mice. Hepatology. 2016 Dec; 64(6): 1994-2014（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27637015/）を2024年7月10日に参照
※4：Shuhei N.et al. Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging.Nature Communications. 2019 Feb 19; 10(1): 847（https://www.nature.com/articles/s41467-019-08729-6）を2024年7月10日に参照

オートファジーの機能を維持するためには、食事、運動、睡眠といった生活習慣がとても大切です。

それぞれのポイントを次に示します。

食事

• 脂っこい食事を控える
• 食べ過ぎや極端な食事制限を避け、腹八分目を心がける
• オートファジーを活性化することが確認されている成分を含む食品を取り入れる
  ★スペルミジンを含む納豆、みそ、チーズなど
  ★ポリフェノールの一種、レスベラトロールを含むブドウや赤ワインなど
  ★アスタキサンチンを含むサケやイクラなど
  ★エラグ酸が作り出す物質、ウロリチンを含むザクロやベリー類、ナッツ類など

なお、空腹状態はオートファジーの活性を高めますが、細胞の新陳代謝を促すという点においては長時間空腹状態を作る「16時間断食」が必要と言う説には科学的な根拠がないといわれています。

運動

• 極端な運動不足を避け、適度な運動を心がける

睡眠

• オートファジーは寝ている間に活発になるので、十分な睡眠を心がける
• 満腹状態で血中にアミノ酸がたくさんある状態で眠るとオートファジーが抑えられるので、夕食から就寝までの時間をなるべく空ける

見た目や病気など老化の進み方は個人差が大きく、またオートファジーの働きも人それぞれ異なります。個々人のオートファジーの活性を簡便に測定する方法の研究開発も進められており、将来的には自分の老化の進行度合いを客観的に把握できるようになるかもしれません。

まずは生活習慣の改善など自分のできることからオートファジーの活性を高め、健康長寿につなげていきましょう。

【吉森保（よしもり　たもつ）先生プロフィール】

大阪大学大学院 医学系研究科 保健学専攻 特任教授
大阪大学名誉教授。医学博士。細胞生物学者。大阪大学理学部生物学科卒業後、同大学医学研究科中退、私大助手、ドイツ留学ののち、1996年、オートファジー研究の第一人者である大隈良典教授（2016年ノーベル生理学・医学賞受賞）が国立基礎生物学研究所でラボを立ち上げた時に助教授として参加。国立遺伝学研究所教授として独立後、大阪大学微生物病研究所教授、同大学生命機能研究科 時空生物学講座 細胞内膜動態研究室／医学系研究科 生化学・分子生物学講座 遺伝学教室教授などを経て、2024年4月から現職。著書に『LIFE SCIENCE（ライフサイエンス）　長生きせざるをえない時代の生命科学講義』（日経BP）など。